指南概述

• 针对儿童青少年肾移植术后免疫抑制治疗制定，基于现有最佳证据及多学科专家共识形成推荐意见
• 适用人群：首次肾移植的0~18岁儿童及青少年
• 本指南推荐内容多数与KDIGO成人肾移植指南一致，仅在低免疫风险儿童人群的激素避免、早期激素撤离方案存在差异，需重点考虑儿童生长需求及类固醇长期不良反应
• 部分基础免疫抑制方案可在低资源地区推行，但部分药物在发展中国家可及性不足
• 每日一次的他克莫司制剂、贝拉西普等新药若获批儿童适应症，有望提升患者用药依从性
• 因儿童肾移植受试者数量有限，现有证据不足，后续需在免疫抑制监测调整、生物标志物指导治疗、协议活检、AMR领域开展更多高质量对照试验

背景与目的

• 肾移植是儿童终末期肾病的首选治疗方案，免疫抑制治疗需平衡抗排斥疗效与长期不良反应（生长受损、感染、恶性肿瘤风险升高等）
• 既往儿童肾移植免疫抑制方案参考成人试验数据、少量儿童随机对照试验及各中心经验，缺乏全面的循证指南指导

诱导治疗推荐

白介素-2受体拮抗剂（巴利昔单抗）

• 建议在早期激素撤除方案中使用白介素-2受体拮抗剂诱导治疗
• 不建议使用他克莫司、霉酚酸酯、泼尼松龙维持治疗的首次肾移植儿童使用白介素-2受体拮抗剂诱导
• 环孢素A、硫唑嘌呤、泼尼松龙联合的免疫抑制方案中，可考虑使用白介素-2受体拮抗剂诱导治疗
• 低剂量钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司的方案中，无法对白介素-2受体拮抗剂诱导的使用给出推荐
• 他克莫司、硫唑嘌呤、泼尼松龙联合维持治疗的首次肾移植儿童，无法对白介素-2受体拮抗剂诱导的使用给出推荐

多克隆抗体

• 高免疫风险的首次肾移植儿童及青少年，建议使用多克隆抗体诱导治疗
• 计划采用早期激素撤除维持治疗的首次肾移植儿童及青少年，可考虑使用多克隆抗体诱导治疗
• 他克莫司、霉酚酸酯联合长期泼尼松龙维持治疗的人群，无法对多克隆抗体诱导的使用给出推荐
• 多克隆抗体不良反应需纳入风险获益评估：巨细胞病毒病、其他机会性感染、细胞因子相关输注反应、移植后淋巴增殖性疾病等恶性肿瘤风险升高

初始维持免疫抑制治疗推荐

抗代谢药物

• 建议优先选择霉酚酸酯与钙调磷酸酶抑制剂联合使用，多项研究显示其可降低经活检证实的急性排斥反应发生率
• 霉酚酸酯不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应，硫唑嘌呤不良反应与之不同，可根据患者情况选择
• 建议儿童及青少年肾移植后初始维持免疫抑制方案选择吗替麦考酚酯（MMF），而非硫唑嘌呤（AZA），联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI），可联用或不联用糖皮质激素
• 潜在副作用可影响临床决策

钙调磷酸酶抑制剂

• 推荐使用他克莫司而非环孢素A，其可改善术后4年内的移植物存活及功能，降低术后6个月经活检证实的急性排斥反应发生率
• 他克莫司感染风险略高于环孢素A，但整体获益更显著
• 推荐儿童及青少年肾移植后初始维持免疫抑制方案选择他克莫司，而非环孢素A（CsA），联合抗代谢药物，可联用或不联用糖皮质激素

激素最小化方案

• 建议低免疫风险的首次肾移植儿童及青少年采用早期激素撤除方案，可显著改善生长及血脂水平，且不增加排斥反应及移植物丢失风险
• 早期激素撤除方案需联合白介素-2受体拮抗剂诱导治疗使用
• 低免疫风险的儿童肾移植受者，若使用他克莫司+MMF联合抗白介素-2受体抗体诱导的强免疫抑制方案，建议早期糖皮质激素撤减或避免使用

雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司）

• 不推荐常规使用依维莫司联合低剂量他克莫司替代霉酚酸酯方案，其整体耐受性更差，停药率更高
• 巨细胞病毒感染高风险（供体巨细胞病毒血清阳性、受体血清阴性）患者，可考虑选择依维莫司联合低剂量他克莫司方案，可能降低巨细胞病毒复制及相关疾病风险
• 若使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂作为初始维持治疗，建议在伤口完全愈合后启动，避免影响伤口愈合
• 巨细胞病毒感染高风险的儿童及青少年肾移植后受者，建议选择低剂量CNI+依维莫司方案，或标准CNI+MMF方案
• 若使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）作为初始维持免疫抑制治疗，需待移植肾功能恢复、伤口愈合完全后才可启动

免疫抑制治疗后期调整

糖皮质激素后期调整

• 基于生长速度及心血管副作用考量，建议后期糖皮质激素撤减
• 不建议在糖皮质激素撤减前强化免疫抑制治疗
• 调整免疫抑制方案时，需考虑药物的禁忌证及个体耐受性，包括CNI联合MMF或mTORi的方案
• 后期糖皮质激素撤减对青春期前患儿尤其有益，可优化生长情况

间质纤维化肾小管萎缩（IF/TA）患者方案调整

• 合并中重度IF/TA且CNI减量化的儿童患者，无法给出由MMF转换为西罗莫司的推荐，未达成共识

MMF停药相关推荐

• 出现显著MMF相关副作用的儿童患者，无法给出MMF停药的推荐，未达成共识
• MMF停药前可先调整剂量，或分为每日3次服用，严重中性粒细胞减少、严重感染、支气管扩张、无其他诱因的严重胃肠道症状伴体重下降为停药指征

CNI肾毒性患者方案调整

• 因CNI诱导的肾毒性出现移植物功能下降的儿童肾移植受者，不推荐停用CNI转换为西罗莫司为基础的治疗，优先选择CNI减量化方案

免疫抑制调控

核心原则

• 需实现免疫抑制过度与不足的个体化平衡，减少药物暴露与不良反应
• 常规血药浓度监测、固定剂量方案无法充分评估个体免疫抑制强度，需探索更精准的调控方法

免疫抑制药物目标浓度

• 他克莫司联合依维莫司：03周58ng/mL，4周6个月46ng/mL，6个月以上2~4ng/mL
• 他克莫司联合霉酚酸酯/硫唑嘌呤：03周812ng/mL，4周6个月710ng/mL，6个月以上58ng/mL；AUC目标14周150200ng×h/mL，13个月120150ng×h/mL，3个月以上75150ng×h/mL
• 环孢素A联合霉酚酸酯/硫唑嘌呤：03个月120200ng/mL，4个月以上80~160ng/mL
• 依维莫司联合低剂量钙调磷酸酶抑制剂：26个月38ng/mL，6个月以上25ng/mL；不联合钙调磷酸酶抑制剂时目标68ng/mL
• 霉酚酸AUC目标＞40μg×h/mL

常规监测方法

• 治疗药物监测可优化治疗，避免药物暴露不足或过度，适用于达标控量、药物/患者状态变化、肾功能下降、suspected药物毒性、suspected药物相互作用场景
• 钙调磷酸酶抑制剂：常规监测血药浓度，环孢素A可监测12h谷浓度、服药后2h浓度或简化AUC；他克莫司常规监测12h谷浓度，特殊情况可采用简化AUC监测
• 霉酚酸：建议采用有限采样的简化AUC监测，谷浓度评估暴露量准确性差；特殊情况可监测游离霉酚酸水平
• mTOR抑制剂：监测12h谷浓度

其他监测手段

• 供体来源游离DNA：作为新兴工具，可早期检测移植物损伤，推荐联合检测相对值、绝对值及总游离DNA解读结果，儿童数据有限
• HLA供体特异性抗体：为常规监测项目，新生供体特异性抗体可预测抗体介导排斥反应风险，持续高MFI值抗体可考虑优化免疫抑制
• 病毒特异性T细胞：建议在谷浓度监测基础上联合检测，避免免疫抑制过度，优先选择腺病毒特异性CD4+T细胞，目前仅在研究实验室开展
• Torque Teno病毒载量：建议联合常规血药浓度监测评估整体免疫抑制负荷，移植后3个月开始检测，儿童数据有限
• CYP3A5基因筛查：可用于计算他克莫司起始剂量，帮助更早达到目标浓度

程序性活检

推荐意见

• 不建议所有儿童肾移植受者常规行程序性活检，证据确定性极低，获益风险不明确
• 特定病例可考虑行程序性活检，如高免疫风险、原发病易复发患者，需中心具备安全操作的资源与技术

依据

• 活检目的为发现亚临床病变，包括急性排斥、原发病复发、钙调磷酸酶抑制剂肾毒性
• 儿童研究显示活检指导免疫抑制调整或可稳定移植物功能，并发症发生率9%~16%，以肉眼血尿最常见，无活检相关移植物丢失报道
• 成人他克莫司时代程序性活检获益不明确，不可直接外推至儿童人群

新生HLA供体特异性抗体（dn-HLA-DSA）管理

流行病学与危害

• 儿童肾移植后1、3、5年新生供体特异性抗体累积发生率为4.5%、8.3%、13%，Ⅱ类抗体发生率为10%、22.5%、30.6%；5年急性、慢性活动性抗体介导排斥发生率约为10%、6%，与移植物丢失风险升高相关
• 抗体致病性与MFI值、补体结合能力、HLA位点、IgG亚类相关
• 儿童肾移植术后1年亚临床排斥发生率为20%-40%，dn-HLA-DSA阳性患者中40%存在活检证实的亚临床排斥，可导致远期肾功能下降、间质纤维化/肾小管萎缩风险升高
• 目前监测dn-HLA-DSA是应用最广泛的无创识别手段，无创生物标志物检测方法尚在研发中

监测相关推荐

• 建议定期监测儿童肾移植受者的新生HLA供体特异性抗体
• 所有患者术后3-12个月至少检测1次dn-HLA-DSA
• 免疫抑制方案调整、钙调磷酸酶抑制剂血药浓度波动大、依从性差或出现移植物功能异常的患者需定期监测
• 首选Luminex法检测，仅可检测IgG型HLAⅠ类、Ⅱ类抗体，结果以平均荧光强度（MFI）为单位
• Luminex单抗原微珠（LSAB）检测敏感性和特异性更高，不同厂商试剂结果判读标准不同，现有研究界值多基于One Lambda Labscreen试剂结果，该试剂检测低水平HLA-DSA更敏感，但特异性更低
• 建议统一抗体检测的MFI方法与阳性cutoff值

管理推荐意见

• 持续存在新生供体特异性抗体但无肾功能异常者，建议行肾活检
• 持续存在dn-HLA-DSA且MFI≥3000的患者，推荐行肾活检，以指导后续免疫抑制治疗方案调整
• 建议联合C1q补体结合状态、抗体筛查、移植物活检，对抗体介导排斥进行分层干预
• 存在新生供体特异性抗体但无肾功能下降或抗体介导排斥者，不建议预用大剂量丙种球蛋白单药或联合利妥昔单抗治疗
• 出现dn-HLA-DSA且存在AMR风险的患者，需优化维持性免疫抑制治疗，避免免疫抑制强度降低
• 持续存在新生供体特异性抗体者可考虑优化免疫抑制，提升用药依从性

抗体介导排斥反应（AMR）治疗方案

标准治疗方案

• 血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可作为早期急性AMR的标准治疗，血浆置换可清除新生供体特异性HLA抗体（dn-HLA-DSA），联合IVIG的免疫调节作用，且血浆置换清除dn-HLA-DSA是降低移植物丢失的显著因素
• 利妥昔单抗可与上述方案联用，但存在增加感染风险的可能，单独用药的疗效证据难以明确
• 合并抗体介导排斥者，建议采用丙种球蛋白联合利妥昔单抗±血浆置换治疗，延长移植物存活时间

抗CD38单克隆抗体

• 达拉妥单抗用于难治性慢性抗体介导排斥的治疗无共识推荐
• 达雷妥尤单抗仅推荐用于标准治疗无效的伴dn-HLA-DSA的AMR患者，其在儿童肾移植受者中的安全性尚未确立，未达成用药共识
• Felzartamab已完成Ⅱ期研究，目前正在开展Ⅲ期试验

不推荐用药

• 不推荐卡非佐米用于治疗抗体介导排斥或新生供体特异性抗体，存在肾毒性
• 蛋白酶体抑制剂卡非佐米存在肾毒性，不推荐用于伴dn-HLA-DSA的AMR患儿
• 不建议使用依库珠单抗治疗相关人群
• 末端补体抑制剂依库珠单抗对dn-HLA-DSA及AMR治疗无效，不推荐使用

其他在研药物

• 蛋白酶体抑制剂硼替佐米可与利妥昔单抗、血浆置换、IVIG联用治疗AMR，但存在周围神经病变、胃肠道反应、血细胞减少等严重不良反应